Ramón y Cajal: Debemos buscar más dianas cuya inhibición permita controlar mejor la metástasis


El jefe de Anatomía Patológica del Hospital Vall d’Hebron y catedrático de la Universidad Autónoma de Barcelona, cofundador de Pangaea Oncology y sobrino biznieto del Premio Nobel de Medicina Santiago Ramón y Cajal, aborda en una entrevista con EFEsalud el conocimiento del cáncer a través de esa especialidad que permite diagnosticar los tumores, clasificándolos en múltiples subtipos y permitiendo aplicar tratamientos más eficaces.

Pregunta.- La anatomía patológica ha dado pasos de gigante, si antes el cáncer se abordaba en función del órgano en el que aparecía y el tipo de célula que presentaba, hoy tenemos información sobre su biología molecular.

Doctor Santiago Ramón y Cajal, jefe de Anatomía Patológica del Hospital Vall d’Hebrón. Foto cedida.

Respuesta.- El cáncer no es un enfermedad única, sino cientos de enfermedades diferentes. De ahí que el gran reto sea la heterogeneidad tumoral. Hay más de 250 tumores diferentes y, si tenemos en cuenta las diferencias moleculares y la variabilidad que hay en la progresión de los tumores, pues el número es de miles de posibilidades distintas que hace que cada tumor en cada paciente sea diferente.

Además, un tumor de varios centímetros no es igual en todo su espesor y mucho menos en las metástasis o después del tratamiento. El tumor cambia a nivel morfológico, pero sobre todo cambia a nivel molecular.

Actualmente, conocemos alrededor de veinte alteraciones genéticas que nos ayudan en algunos casos al diagnóstico y que son dianas terapéuticas sobre las que se dirigen tratamientos a la carta. Es el caso del HER2 en mama o EGFR en pulmón, entre otras.

Pero cuando el cáncer ya está diseminado es muy difícil curarlo, incluso con estos inhibidores. Y es que en el cáncer hay muchas alteraciones genéticas, por lo que si nosotros bloqueamos un acelerador se puede producir un efecto beneficioso, pero sabemos que van a aparecer resistencias en la mayoría de los casos o activación de otras alteraciones moleculares, por lo que va a ser muy difícil curar tumores metastásicos.

P.- Y la ciencia se afana para poder identificar alteraciones genéticas más allá de la veintena ya identificada.

R.- Es un proceso complejo que requiere ensayos clínicos para su validación. Hay que acelerar el desarrollo de dichos ensayos clínicos y también buscar nuevas dianas terapéuticas que sean claves para la supervivencia de las células malignas. Dianas que inhibirlas nos permita controlar mejor la progresión tumoral.

P.- La mama es uno de los cánceres donde más se ha avanzado en el conocimiento de la biología del tumor y esto ha permitido clasificarlo en subtipos (hormonal, HER2, triple negativo…) y lograr tratamientos más eficaces ¿Qué otros cánceres llevan ese camino?
Imagen del tratamiento diana pertuzumab contra el cáncer de mama HER2.

Simulación al microscopio de cómo actúa el tratamiento diana pertuzumab contra el cáncer de mama HER2 positivo. Foto facilitada por Roche

R.- Sí, en pulmón se ha avanzado bastante también. Igual que HER2 está en un 20% de los tumores de mama, que es una buena diana terapéutica, en pulmón tenemos mutaciones del receptor epidérmico EGFR en alrededor del 10% de los adenocarcinomas y translocaciones del gen ALK en un porcentaje pequeño pero significativo también de adenocarcinomas que con tratamientos específicos aumentan la supervivencia de los pacientes.

Soy optimista y luchador, pero no me gusta transmitir mensajes que lleven a titulares como “Una nueva diana cura el cáncer”, porque es mentira.

Los receptores HER2 y EGFR es de lo mejor que hay en oncología, en carcinomas, pero si hay metástasis el pronóstico sigue siendo muy malo porque se hacen resistentes, por eso insisto en que estamos buscando fórmulas alternativas porque con lo que tenemos aumenta la supervivencia pero no se disminuye la mortalidad.

P.- La biopsia líquida detecta material genético circulante y permite, entre otras cosas, el diagnóstico precoz y predecir recidivas. ¿Cómo va a cambiar el estudio de los tumores?

R.- Sí, la biopsia líquida va a cambiar de forma relevante el estudio de los tumores. Permite detectar en el plasma, y en otros líquidos como el cefalorraquídeo y orina, alteraciones genéticas y ARN (ácido ribonucleico, mensajero de la información genética) y ADN (ácido desoxirribonucleico, que contiene el material genético de los seres vivos), fundamentalmente.

Con esa aproximación diagnóstica se puede monitorizar el tratamiento de los pacientes y detectar otras alteraciones genéticas que se hayan producido en la progresión tumoral o tras el tratamiento. Por ejemplo, estudiar en plasma los ácidos nucleicos circulantes como el EGFR mutado en un paciente con cáncer de pulmón nos sirve para ver la respuesta de tratamiento, anticipar la metástasis. Asimismo, podemos detectar nuevas mutaciones que no habíamos visto en el tumor primario, (marcada heterogeneidad intratumoral) tras la quimioterapia.

El siguiente paso es analizar múltiples alteraciones genéticas en una mínima muestra de plasma ( con tecnología multiplexing) que nos ayudará a tener una foto más completa de las características moleculares del tumor. Esta tecnología ya se está empezando a utilizar.

P.- ¿Los marcadores tumorales convencionales siguen siendo efectivos?

R.- No hay muchos marcadores tumorales y muchos de los que hay se descubrieron hace ya más de 50 años, como el CEA y el PSA. No hay marcadores tumorales muy específicos, ni sensibles en cáncer de mama o pulmón, por ejemplo. Se está trabajando mucho e invirtiendo gran cantidad de dinero en la detección de biomarcadores en sangre y esperemos que pronto tengamos buenas noticias.

Es difícil encontrar un biomarcador específico de un tumor o de malignidad. Algunos se pueden elevar también en algunas inflamaciones. No obstante, su detección es importante como señal de alarma para estudiar en profundidad al paciente y si hay sospechas clínicas o radiológicas realizar una biopsia, etc.

Foto cedida por Pangaea Onclogy.

P.- ¿En qué lineas de investigación de anatomía patológica trabaja en el Hospital Vall d’Hebrón?

R.- En la identificación de factores moleculares y bioquímicos relacionados con la resistencia de las células tumorales al estrés celular, como la hipoxia, daño genómico…y en el estudios de los factores asociados con la heterogeneidad intratumoral patológica y molecular de los tumores.

La idea es bloquear la activación de los factores que confieren resistencia a la falta de oxígeno (que sucede en el seno de casi todos los carcinomas) y que pensamos están relacionados con la progresión tumoral y resistencias a muchos tratamientos.

P.- ¿Cómo va a seguir evolucionando la anatomía patológica?

R.- Es una especialidad con mucho futuro ya que es la que hace el diagnóstico de malignidad y pone el nombre a los numerosos tipos diferentes de tumores que existen. Está ampliando sus horizontes integrando a biólogos moleculares, genetistas, expertos en biología de sistemas e informáticos que nos ayuden a entender lo que significan las decenas de alteraciones moleculares que detectamos y a elegir las que pueden ser claves en la progresión tumoral.

También considero que la anatomía patológica va a estar cada vez más vinculada al diagnóstico por imagen (radiología y medicina nuclear). En biopsias pequeñas, es importante saber de qué zona del tumor se ha tomado la muestra para poder hacer las correlaciones patológicas-moleculares en cada tumor y en cada paciente.

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