Tecnología CRISPR: aplicaciones y límites de la edición genómica en humanos


Este hallazgo, declarado por la revista Science el descubrimiento científico del año 2015, hace posible el cambio de una secuencia determinada dentro de un gen; un “corta y pega” a nivel molecular que ha sido reconocido por la Fundación BBVA con el premio Fronteras del Conocimiento en la categoría de Biomedicina, otorgado ayer a su descubridor, el microbiólogo español Francisco J. Martínez Mójica, junto a Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna.

Si atendemos al impacto ético, son muchos los interrogantes que se presentan a medida que vamos mejorando el conocimiento de nuestro genoma, como su uso como arma de destrucción masiva, la posibilidad de hacer una eugenesia futura o la modificación genética de embriones.

El impacto mediático ha llegado a tal punto que la cadena de televisión norteamericana NBC está desarrollando un proyecto para una serie dramática que se llamará “C.R.I.S.P.R.”. La ficción se centrará en la investigación de un bioataque criminal que utiliza esta técnica de edición genética.

Una sesión extraordinaria de la Real Academia Nacional de Medicina (RANM) profundizó la semana pasada en los usos de la edición genómica en la modelización de enfermedades, las oportunidades en el tratamiento del cáncer y de las enfermedades genéticas y el debate abierto sobre la posibilidad de modificar embriones.

El origen de los sistemas CRISPR

Un camión carga sal en Santa Pola. EFE/MORELL‚

Mójica descubrió la tecnología CRISPR-Cas9 a partir de la observación de los cultivos de salinas de Santa Pola (Alicante), que son capaces de sobrevivir en condiciones de saturación de cloruro sódico (sal).

Así, vio que la bacteria Haloferax mediterranei tenía una secuencia genética que se repetía a intervalos regulares.

El descubrimiento llegó en el año 2003: las secuencias repetidas formaban parte del sistema inmune de microorganismos como H. mediterranei, un mecanismo de defensa que les permitía combatir a los enemigos y que se transmitía a la siguiente generación, actuando de vacuna genética.

Desde entonces, la tecnología CRISPR-Cas9 se ha ido incorporando a los laboratorios de investigación y ya se aplica en primates y humanos para editar genes y se han llevado a cabo ensayos con células T modificadas con la proteína cas9 para luchar contra el cáncer.

“Podemos dirigir una de esas proteínas cas9 -que son tijeras nativas, sin modificar- simplemente con una guía de ARN para hacer modificación epigenética y fusionarla con alguna proteína fluorescente para visualizar en vivo el cromosoma y ver cómo se comporta durante el ciclo celular”, explicó Mójica, profesor titular del departamento de Fisiología, Genética y Microbiología de la Universidad de Alicante, durante la sesión en la RANM.

“Todavía nos quedan un 99 por ciento más de microorganismos que no hemos hecho crecer en un laboratorio porque solo crecen en ambientes naturales. Hay todavía un arsenal desconocido de herramientas que pueden mejorar las que tenemos y aumentar todavía más la versatilidad de la tecnología CRISPR”, sostiene Mójica.

La revolución científica que supone el empleo de esta tecnología en la manipulación de los genes hizo que el nombre de Mójica figurara en las quinielas del Nobel de Medicina de 2016, aunque finalmente se hizo con el galardón el japonés Yoshinori Ohsumi por sus descubrimientos en la autofagia.

Edición genómica para tratar enfermedades raras

La tecnología CRISPR también se utiliza para el estudio de las enfermedades raras de origen genético, ya que la modificación en ratones nos permite acercarnos a lo que sucede en los humanos.

Laboratorio de investigación genética. EFE/Pilar González

Se trata de crear un ratón “avatar” al inducirle una mutación humana específica en posiciones concretas del gen de manera rápida.

“Muchas de las mutaciones que afectan a las enfermedades raras están causadas por inversión y con esta tecnología generamos inversiones de manera muy sencilla”, destaca Lluís Montoliu, del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER-ISCIII).

A finales de 2015, tres investigaciones independientes consiguieron mejorar la atrofia muscular en ratones afectados por distrofia de Duchenne mediante esta tecnología.

A juicio de Montoliu, todavía quedan desafíos pendientes: “La respuesta inmunitaria contra la proteína cas9 y los virus produce una respuesta inflamatoria que hay que controlar, por lo que el futuro parece estar en los sistemas no virales, como la nanotecnología o los liposomas“, explica.

“Estamos en la explosión de una herramienta demasiado efectiva que no solo produce mutaciones o restauraciones, sino muchas otras cosas, y tenemos que saber controlarla”, afirma Montoliu.

CRISPR para la modelización del cáncer

investigación

Gracias a la tecnología CRISPR-Cas9 podemos crear un ratón “avatar” para estudiar el cáncer y las enfermedades de origen genético. EFE/Jorge Zapata

La revolución de las CRISPR ha permitido también modelizar el cáncer, una enfermedad genética muy compleja causada por la alteración continua de distintos genes de la célula.

Entre las aplicaciones del sistema en el cáncer, destaca “la posibilidad de alterar cinco genes en un mismo ensayo y de trabajar en modelos animales in vivo, no solamente in vitro“, sostiene Sandra Rodríguez Perales, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).

“Tenemos una gran información a nivel genético y ahora queremos saber cuál es su efecto a nivel fenotípico para validar el efecto de estas mutaciones”, resalta Rodríguez Perales.

El pasado 28 de octubre, se llevó a cabo en China el primer ensayo clínico mundial que inyectó células con genes editados mediante la tecnología CRISPR-Cas9 a un paciente con cáncer de pulmón, según publicó la revista Nature.

Edición genómica en embriones

La tecnología CRISPR vuelve a poner sobre la mesa el debate sobre los límites éticos y legales de la modificación genética en embriones.

“Estamos entrando en una nueva era de la historia de la humanidad porque podemos modificar el genoma en línea germinal y esto es un salto grandísimo en humanos”, explica Joaquín Rueda Puente, catedrático de Biología Celular en la Universidad Miguel Hernández (Alicante).

Ya hay dos experimentos publicados en China entre los años 2015 y 2016 en los que se han modificado con la tecnología CRISPR-Cas9 embriones humanos que eran incompatibles con la vida. En el último, un equipo de investigadores de la Universidad Médica de Cantón (sur de China) alteró cigotos para hacerlos inmunes al VIH.

Además, el pasado mes de octubre nació un bebé en México con la técnica de los “tres padres genéticos” para evitar que heredara de su madre una enfermedad rara mitocondrial.

Embrión humano de tres días. EFE/RBM Online

“Tenemos técnicas de fecundación in vitro que llevan muchos años, si esta técnica se optimiza es bastante previsible que se vayan a generar embriones humanos modificados genéticamente”, señala Rueda Puente.

Sin embargo, advierte de que no tenemos conocimientos suficientes para provocar cambios permanentes en el genoma humano de modo seguro.

“Vamos a entrar en un conflicto de investigador frente a emprendedor, sobre todo en áreas muy emergentes de la medicina. Ahora mismo es irresponsable utilizar estas técnicas en línea germinal, aunque no cabe duda de que se vayan a realizar en el futuro y va a haber mucha presión social desde los padres que quieran beneficiarse de esta técnica y las clínicas”, declara Rueda Puente.

La última ponencia pone de relieve la necesidad de que estas aplicaciones se introduzcan en los hospitales. “La medicina va decenas de años por delante de la sociedad porque en el afán de innovar no tenemos barreras, pero tenemos que intentar trasladar estos modelos básicos a modelos más humanos”, destaca Pablo Menéndez, de la International Computer Room Experts Association (ICREA).

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